Mehanizem trojnega agonizma
Retatrutide je bil zasnovan kot ena molekula, ki hkrati aktivira vse tri ključne metabolne receptorje. Najmočneje deluje na GIPR (funkcionalna učinkovitost EC50 = 0,064 nM), z visoko aktivnostjo na GLP-1R (0,775 nM) in zmerno na GCGR (5,79 nM). GLP-1R in GIPR signalizacija spodbujata glukozno odvisno izločanje inzulina ter zmanjšujeta apetit, medtem ko GCGR aktivacija poveča hepatično oksidacijo maščob in porabo energije. Kombinacija treh poti omogoča potencialno večjo izgubo telesne mase kot pri agonistih, ki delujejo samo na eno ali dve poti.
Struktura in farmakokinetika
Molekula vsebuje 39 aminokislin, vključno z modifikacijami: aminoizomaslna kislina (Aib) za odpornost na proteaze, 2-metilleucin za izboljšano selektivnost in C20 maščobno-diacid stranska veriga, ki omogoča reverzibilno vezavo na albumin. Ta lipidna modifikacija podaljša eliminacijski razpolovni čas na približno 6 do 8 dni, kar omogoča enkrat tedensko subkutano odmerjanje. Strukturne študije s kriogensko elektronsko mikroskopijo so razkrile, kako lahko en sam peptid uspešno aktivira tri strukturno različne receptorje preko ohranjenih in receptor-specifičnih kontaktov.
Klinične študije faze 2: izguba telesne mase
V randomizirani študiji faze 2 NCT04881760 (Jastreboff et al., NEJM 2023) je 338 odraslih z debelostjo prejemalo retatrutide ali placebo. Po 48 tednih je povprečna sprememba telesne mase v skupini z 12 mg znašala -24,2 % (proti -2,1 % za placebo), kar pomeni absolutno izgubo približno 26 kg. Pri najvišjem odmerku je 83 % udeležencev doseglo ≥15 % izgubo telesne mase, več kot 40 % pa ≥20 %. Pomembno je, da telesna teža ob koncu 48-tedenske študije še ni dosegla platoja, kar nakazuje na možnost večjega učinka pri daljšem odmerjanju.
Klinične študije faze 3 (program TRIUMPH)
Decembra 2025 je Eli Lilly objavil rezultate študije TRIUMPH-4 v fazi 3 pri odraslih z debelostjo in osteoartritisom kolena. Po 68 tednih je 12 mg retatrutide povzročil povprečno -28,7 % izgubo telesne mase (-26,6 % nad placebom) ter pomembno zmanjšanje bolečin v kolenu. Marca 2026 so bili objavljeni topline rezultati študije faze 3 pri sladkorni bolezni tipa 2, kjer je retatrutide znižal HbA1c za do približno 2 odstotni točki. Eli Lilly napoveduje, da bi se ob pozitivnih izidih programa TRIUMPH regulatorna prijava (FDA, EMA) lahko zgodila konec leta 2026 ali v začetku 2027.
Varnostni profil
V kliničnih študijah so bili najpogostejši stranski učinki gastrointestinalni: slabost, bruhanje, driska, zaprtje. Pojavljali so se odvisno od odmerka in pretežno blago do zmerno, postopno titriranje odmerka pa je zmanjšalo njihovo pogostost. Zmerno zvišanje srčnega utripa (5-10 utripov na minuto) je doseglo vrh okoli 24. tedna in se nato delno zmanjšalo. Resni neželeni dogodki, kot so pankreatitis (~0,4 %) in težave z žolčnikom, so bili redki in skladni s splošnim profilom razreda inkretinskih terapevtikov. TRIUMPH-OUTCOMES (NCT06383390) trenutno ocenjuje kardiovaskularne izide pri visokorizičnih bolnikih z debelostjo.
Status raziskovalnega peptida
Retatrutide trenutno ni odobren za medicinsko uporabo s strani FDA, EMA ali drugih regulatornih organov in ostaja raziskovalni peptid (RUO). Vsi opisani klinični podatki izvirajo iz razvojnih programov Eli Lilly in se nanašajo na preiskovalne formulacije pod strogimi kliničnimi protokoli. Peptid.si ponuja Retatrutide izključno za raziskovalne in razvojne namene, z laboratorijsko potrjeno čistostjo najmanj 99 % preko neodvisne HPLC in MS analize.
Reference / Viri
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, et al. (2023). Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. PubMed
- Coskun T, Urva S, Roell WC, Qu H, et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. ScienceDirect
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, Brouwers B, et al. (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. Nature
- Sun Y, Wang F, Liu Q, Liu Y, et al. (2024). Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide. Cell Res. Nature
- Urva S, Coskun T, Loh MT, Du Y, et al. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. PubMed
